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Dopo anni di sviluppo isolato e divergente, i vari concetti di carro armato del periodo tra le guerre furono finalmente messi alla prova con l'inizio della Seconda Guerra Mondiale. Nel caos della blitzkrieg, i carri armati progettati per un singolo ruolo si ritrovarono spesso costretti in situazioni di battaglia per le quali erano poco adatti. Durante la guerra, i design dei carri armati a ruolo limitato tendevano ad essere sostituiti da progetti più generalisti, resi possibili dal miglioramento della tecnologia dei carri armati. Le classi di carri armati diventarono per lo più basate sul peso (e sulle corrispondenti necessità di trasporto e logistica). Ciò portò a nuove definizioni delle classi di carri armati pesanti e leggeri, con i carri medi che coprivano l'equilibrio tra questi. Il carro armato tedesco Panzer IV, progettato prima della guerra come un carro "pesante" per assaltare posizioni fisse, fu riprogettato durante la guerra con migliorie all'armatura e all'armamento per consentirgli di assumere anche ruoli anti-carro, e fu riclassificato come un carro medio.

La seconda metà della Seconda Guerra Mondiale vide un aumento della dipendenza dai carri medi generalisti, che diventarono la maggior parte delle forze di combattimento corazzate. Generalmente, questi progetti avevano una massa di circa 25-30 tonnellate, erano armati con cannoni di circa 75 mm e alimentati da motori nella gamma di 400 a 500 CV. Esempi notevoli includono il sovietico T-34 (il carro armato più prodotto fino a quel momento) e l'americano M4 Sherman.

Lo sviluppo dei carri armati verso la fine della guerra mise in maggiore enfasi l'armatura, l'armamento e le capacità anti-carro per i carri medi:
- Il carro armato tedesco Panther, progettato per contrastare il sovietico T-34, aveva sia l'armamento che l'armatura incrementati rispetto ai precedenti carri medi. A differenza dei precedenti design Panzer, la sua armatura frontale era inclinata per aumentarne l'efficacia. Era inoltre equipaggiato con il cannone lungo ad alta velocità 75 mm KwK 42 L/70 in grado di sconfiggere l'armatura di tutti tranne i più pesanti carri armati alleati a lunga distanza. Il potente motore Maybach HL230 P30 e il robusto sistema di trasmissione significavano che, anche se il Panther raggiungeva le 50 tonnellate – considerevole per l'epoca – era effettivamente piuttosto manovrabile, offrendo una velocità fuoristrada migliore del Panzer IV. Tuttavia, il suo sviluppo affrettato portò a problemi di affidabilità e manutenzione.
- Il sovietico T-44 incorporava molte delle lezioni apprese con l'ampio uso del modello T-34, e alcune di queste modifiche furono utilizzate nei primi MBT, come una moderna sospensione a torsione, invece della versione con sospensione Christie del T-34, e un motore montato trasversalmente che semplificava il suo cambio di marcia. È anche visto come il predecessore diretto del T-54. A differenza del T-34, il T-44 aveva una sospensione abbastanza robusta da poter montare un cannone da 100 mm.
- L'americano M26 Pershing, un carro medio di 40 tonnellate per sostituire lo Sherman M4, innovò in molti aspetti comuni sui MBT post-bellici negli Stati Uniti. Queste caratteristiche includono una trasmissione automatica montata posteriormente, sospensioni a barra di torsione e aveva una forma precoce di powerpack, combinando motore e trasmissione in un pacchetto compatto. L'M26, tuttavia, soffriva di un motore relativamente debole per il suo peso (effettivamente lo stesso motore dello Sherman M4A3, più leggero di 10 tonnellate), e di conseguenza era piuttosto sottopotenziato. Il design dell'M26 ebbe una profonda influenza sui carri medi e principali carri armati da battaglia postbellici americani: "L'M26 formò la base per la generazione post-bellica di carri armati da battaglia statunitensi dalla serie M46 alla M47, M48, e M60."